结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染性疾病，是全世界十大致死因素之一，单一传染性病原体致死的主要原因(排名高于人类免疫缺陷病毒感染/艾滋病)，对全球卫生及经济发展造成巨大威胁^[1-2]。2019年全球约有1 000万新增结核病病例，其中儿童病例(<15岁)约占12%，作为全球结核病高负担国家第二名的中国(仅次于印度)占8.4%^[1]。儿童结核病发病情况不仅体现某地区近期结核病及疫情状况，还可预测该地区远期结核病疫情^[3]，目前尚未见针对广州市0~14岁儿童结核病发病情况的相关研究报道。本研究通过分析2006—2020年广州市0~14岁儿童结核病发病数据，探索儿童结核病变化趋势，为进一步制定相关防控措施提供参考依据。

1 资料与方法 1.1 资料来源

2006—2020年广州市0~14岁儿童肺结核发病数据以及相关人口信息来源于中国疾病预防控制信息系统的传染病监测子系统和基本信息系统。肺结核个案信息由各级各类医疗机构通过“传染病监测系统”上报，并由市区传染病防控机构按照统一标准和原则对辖区内报告病例逐一审核、查重、补报和订正。0~14岁儿童肺结核患者按照年度发病时间和现住址为广州筛选获得，计算发病率的人口信息是由中国疾病预防控制中心每年从国家统计局获得后导入“基本信息系统”，作为全国疾控机构统一使用的标准人口数。

1.2 Joinpoint回归模型

Joinpoint回归模型是由美国国立癌症研究所肿瘤控制与人口科学部开发，其基本思想是将一个长期的变化趋势通过模型拟合拆分成若干个有统计学意义的趋势区段，并对每一个区段进行线性描述，Joinpoint回归模型有线性模型和对数线性模型，分析以人群为基础的发病率或死亡率通常选择对数线性模型^[4-5]。本研究以发病率(y)自然对数为应变量，年份(x)为自变量建立回归模型：

$ {\rm{E}}[{{\rm{y}}_{\rm{i}}}{{\rm{x}}_{\rm{i}}}|] = {\rm{e}}{{\rm{ \mathit{ β} }}_{\rm{0}}} + {{\rm{ \mathit{ β} }}_{\rm{1}}}{{\rm{x}}_{\rm{i}}} + {{\rm{ \mathit{ δ} }}_{\rm{1}}}{({{\rm{x}}_{\rm{i}}} - {{\rm{ \mathit{ τ} }}_{\rm{1}}})^ + } + \ldots + {{\rm{ \mathit{ δ} }}_{\rm{k}}}{({{\rm{x}}_{\rm{i}}} - {{\rm{ \mathit{ τ} }}_{\rm{k}}})^ + } $

式中，k为转折点个数，τ_k表示未知转折点，β₁为回归系数。当(x_i-τ_k)>0时，(x_i-τ_k)⁺=(x_i-τ_k)，反之(x_i-τ_k)⁺=0。同时计算发病率年度变化百分比(annual percent change，APC)和发病率平均年度变化百分比(average annual percent change，AAPC)及其95%置信区间(CI)。APC和AAPC计算公式分别为：

$ \begin{array}{*{20}{l}} {{\rm{APC = }}\left[ {\frac{{{{\rm{y}}_{{\rm{x + 1}}}}{\rm{ - }}{{\rm{y}}_{\rm{x}}}}}{{{{\rm{y}}_{\rm{x}}}}}} \right]{\rm{ \times 100 = }}\left( {{{\rm{e}}^{{{\rm{ \mathit{ β} }}_{\rm{1}}}}}{\rm{ - 1}}} \right){\rm{ \times 100}}}\\ {{\rm{AAPC = }}\left( {{{\rm{e}}^{{\rm{\Sigma }}{{\rm{w}}_{\rm{i}}}{{\rm{ \mathit{ β} }}_{\rm{i}}}{\rm{/\Sigma }}{{\rm{w}}_{\rm{i}}}}}{\rm{ - 1}}} \right){\rm{ \times 100}}} \end{array} $

式中w_i为各分段函数的区间年度，β_i为各分段函数对应的回归系数。APC用于评价各个分段函数内部变化趋势，AAPC则用于评价多个分段函数全局平均变化趋势。当总体连接点数为0(即全局只有一个分段函数)时，APC与AAPC相同。当APC>0时表示发病率呈上升趋势，反之则为下降趋势。

1.3 相关分类标准

根据广州市各区经济发展状况，将所有病例分为城区和农村2组；根据我国儿童入托入学年龄，将病例分为0~2岁(入托前)，3~5岁(托幼儿童)，6~9岁(小学低年级)以及10~14岁(小学高年级及初中)4组。

1.4 统计分析

应用R3.6.3进行数据整理，对病例的三间分布进行统计分析，利用Joinpoint Regression Program 4.8.0.1软件建立Joinpoint回归模型，并计算APC与AAPC。检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 总体流行状况及变化趋势

2006—2020年广州市0~14岁儿童累计报告肺结核发病1 397例，占全人口肺结核报告发病例数的0.66%；男生761例，女生636例；中位周岁年龄11(4，14)岁，0~14岁儿童历年报告发病数占报告发病总数百分比为0.44%~1.02%。年报告发病率由2006年的7.31/10万降至2020年的2.90/10万，其中男生发病率由7.73/10万降至2.49/10万，女生发病率由6.88/10万降至3.43/10万。Joinpoint回归分析显示，2006—2020年广州市0~14岁儿童肺结核报告发病率无拐点(连接点)，总体呈下降趋势(β=-0.04，t=4.71，P<0.01)，年均下降3.90%(AAPC=-3.90，95%CI：-5.64~-2.13，P<0.01)。男性(β=-0.05，t=4.87，P<0.01)和女性(β=-0.03，t=3.16，P<0.01)肺结核报告发病率与总体变化趋势一致，男性年均下降速度(AAPC=-4.74，95%CI：-6.77~-2.66，P<0.01)较女性年均下降速度(AAPC=-2.86，95%CI：-4.78~-0.91，P<0.01)更快。见表 1，图 1。

2.2 地区差异

Joinpoint回归分析显示，2006—2020年广州市0~14岁城区儿童肺结核报告发病率无拐点，呈明显下降趋势(β=-0.04，t=4.67，P<0.01)，由2006年的7.87/10万降至2020年的3.83/10万，年均下降4.14%(AAPC=-4.14，95%CI：-5.99~-2.24，P<0.01)；农村儿童肺结核报告发病率为0.69/10万~5.33/10万，无明显变化趋势(β=-0.02，t=1.00，P=0.34)，但总体报告发病率略低于城区儿童。见图 2。

2.3 年龄差异

Joinpoint回归分析显示，除10~14岁年龄组有2个连接点外，0~2岁、3~5岁以及6~9岁年龄组儿童均无拐点，肺结核报告发病率均呈明显下降趋势，年均下降百分比依次为8.87%、6.39%和6.48%。10~14岁组儿童肺结核报告发病率分别在2010、2013年出现2个连接点，对应3个区段APC分别为-10.03%，22.64%和-4.50%，全局AAPC为-0.94%，3个区段及全局变化趋势均无统计学意义。见图 3，表 2。

3 讨论

结核病是导致儿童死亡的重要原因之一^[6]，儿童原发性肺结核可能会发展为成年人继发性肺结核^[7]。10岁以下儿童年龄越小越容易发生重症结核病，从而导致病死率上升^[3]。因此，做好儿童结核病的预防，不仅能保护儿童身体健康，减轻社会经济负担，而且能维护社会稳定。

本研究结果显示，2006—2020年广州市0~14岁儿童肺结核报告发病率呈明显下降趋势，至2020年已降至2.90/10万，低于四川省的9.35/10万和陕西省的4.24/10万，略高于浙江省的1.8/10万^[8-10]。肺结核报告发病率的下降可能主要与卡介苗接种有关，此外2004年12月传染病防治法的修订以及2005年在全国建立的结核病信息管理系统进一步加强结核病的管理可能对结核病的发生也起到一定的预防作用^[11-12]。

2015年之前，男生肺结核报告发病率明显高于女生，之后因男生肺结核报告发病率下降速度更快，至2019年已低于女生，与大部分研究^[13-15]报道的男生高于女生的结果不完全一致。但也有研究表明，5岁以下儿童男生肺结核发病率高于女生，随着年龄增大差异逐渐缩小，10~14岁女生报告发病率甚至反超男生^{[9, 16]}，可能与激素水平以及性别倾向性有关，但具体原因有待进一步研究。

本组数据显示，城市儿童肺结核报告发病率虽然下降速度较快，但仍明显高于农村儿童。一方面，可能是因为城区人口密集、外来人口众多，导致儿童感染的风险升高；另一方面，本研究数据来源于医院上报的报告发病率，可能与真实发病率相差甚远，农村儿童可能受家庭经济、父母意识以及医疗卫生条件等各种因素的影响，存在大量未就诊、误诊或漏诊等现象。研究显示，由于一些常见的结核病临床症状在儿童结核病患者中并不常见^{[3, 17]}，从而导致误诊、漏诊频发^[18]，15岁以下儿童误诊、漏诊率达40%，5岁以下儿童甚至高达69%^[19]。

本研究结果显示，除10~14岁年龄组儿童外，其他年龄组儿童肺结核报告发病率均呈明显下降趋势。0~2岁组和10~14岁组儿童报告发病率总体趋势高于3~5岁组和6~9岁组，与相关报道^{[9, 11]}结果基本一致，可能是因为0~2岁组儿童免疫系统发育不完善以及家庭内密切接触机会多而导致感染风险上升；而10~14岁组儿童报告发病率高可能与卡介苗保护力消退以及学习压力增大、拥挤的校园生活环境(如住宿条件)有关^{[9, 11, 20-21]}。2011年之前0~2岁组儿童报告发病率最高，2011年之后则是10~14岁组最高，可能与卡介苗接种率逐年上升，受保护的0~2岁儿童占比越来越大有关。

虽然本研究显示，广州市0~14岁儿童肺结核报告发病率呈明显下降趋势，但同时应认识到受新型冠状病毒肺炎大流行的影响，我国乃至在全球范围原本用于结核病防控的人力、财力和其他资源或多或少转到新型冠状病毒肺炎防控工作，对结核病防控产生一定的影响。此外，鉴于疫情对经济的负面影响，会导致人均GDP和营养不良至少两项结核病发病率的主要决定因素的恶化，世界卫生组织预测，2020—2025年每年罹患结核病的人数可能会增加100万以上^[1]。

本研究的局限在于数据来源于中国疾病预防控制中心的传染病报告信息管理系统，该数据是由医院根据诊断结果进行上报，而非流行病学调查获得，加之儿童肺结核症状不典型，故可能存在由于误诊、漏诊等各种原因导致的漏报现象。本研究中儿童结核病患病数仅占总人口结核病患病数的0.44%~1.02%，远低于WHO测算的我国儿童结核病患病数应占总人口结核病患病数的6%^[22]，也在一定程度上印证了这一推测。此外，近年来随着结核病防控工作的深入开展，病例更易早发现、早治疗，也大大降低了儿童肺结核疫情的扩散风险。将来可以开展流行病学专项调查，进一步掌握本市儿童结核病真实患病率。