2. 遵义医学院附属医院 感染科, 贵州 遵义 563003;
3. 遵义医学院附属医院 医院感染管理科, 贵州 遵义 563003
2. Department of Infectious Disease, Zunyi 563003, China;
3. Department of Healthcare-associated Infection Management, Zunyi 563003, China
多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug-resistant Acinetobacter baumannii, MDR-AB)是指对下列5类抗菌药物中至少3类耐药的鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii, AB)，包括碳青霉烯类、头孢菌素类、含有β-内酰胺酶抑制剂复合制剂(包括哌拉西林/他唑巴坦、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)、氨基糖苷类和氟喹诺酮类[1]。中国CHINET细菌耐药性监测网数据[2]显示，MDR-AB感染率呈逐年上升趋势，一旦感染MDR-AB，其治疗相当棘手，预后差，病死率极高。研究[3-5]报道，医院感染MDR-AB病死率可高达58.24%~79.8%。本研究对有关医院感染MDR-AB患者死亡危险因素的研究进行系统评价，以期为临床制定防控策略提供可靠依据，改善患者预后，降低其病死率，现报告如下。
1 资料与方法 1.1 文献检索中文检索式：多重耐药鲍曼不动杆菌+多重耐药不动杆菌+鲍曼不动杆菌多重耐药+MDR-AB+MDR-Ab，医院感染+院内感染+交叉感染+医院获得性感染+医疗保健相关感染；外文检索式：(multidrug-resistant Acinetobacter baumannii or multi-drug resistant Acinetobacter baumannii or multidrug-resistant A. baumannii or MDR A. baumannii or MDR-Ab or MDR-Abc) AND (nosocomial infection* or NI or healthcare-associated infection* or hospital acquired infection* or hospital infection* or cross infection*)，计算机检索万方、知网、维普、CBM、PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science 8个数据库文献，检索时间从建库至2018年3月，未检索灰色文献，未限制语种。
1.2 纳入标准纳入公开发表的关于医院感染MDR-AB患者死亡危险因素的病例对照研究(case-control study, CCS)，病例组为因医院感染MDR-AB而死亡的患者(死亡组)，对照组为医院感染MDR-AB但未死亡的患者(存活组)，所有纳入研究中MDR-AB的定义均符合2012年版中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中的MDR-AB诊断标准[1]。
1.3 排除标准排除重复发表及无关文献，排除会议摘要、综述、个案及病例报道，排除未涉及预后的文献、包含其他病原体的文献、AB定植文献，排除联系作者后仍无法获取全文的文献。
1.4 质量评价标准采用CCS的NOS(Newcastle-Ottawa scale)量表评价纳入研究的质量，评价内容包括3部分，分别为研究人群选择、组间可比性及暴露因素，共8个条目，总分9分。
1.5 筛选和质量评价由2名研究员根据纳入、排除标准及质量评价标准，独立筛选和评价文献，意见不同的文献通过第3方讨论解决。
1.6 数据提取和整合用Excel表格提取数据，主要内容包括第一作者、发表年代、研究时段、分组例数、暴露因素、合并基础疾病、侵入性操作、入住ICU、前期抗感染情况、检验指标、入院评分(APACHE II:急性生理与慢性健康状态评分系统II; CPIS评分:临床肺部感染评分)、结局指标及研究类型等。运用RevMan 5.3软件进行Meta分析，连续变量以均数差(MD)，二分类变量以比值比(OR)为评价指标，按α=0.05的检验水准，两者均计算95%置信区间(CI)，用χ2检验评估异质性，当(P＞0.10，I2＜50%)时表示异质性较小，采用固定效应模型(FE)，当(P≤0.10，I2≥50%)时表示异质性较大，采用随机效应模型(RE)分析并谨慎解释结果。根据漏斗图是否对称，评估有无发表偏倚，若对称，则提示可能无发表偏倚；若不对称，则提示可能存在发表偏倚。
2 结果 2.1 文献检索结果共检索文献2 285篇，计算机去重641篇，人工去重519篇；阅读文献题目及摘要去除会议摘要58篇，无关文献997篇；联系作者后仍无法获取全文文献1篇；阅读全文，排除不符合纳入标准文献58篇(其中包括未涉及预后文献27篇，综述13篇，包含其他病原体文献7篇，AB定植9篇，个案及病例报道2篇)，最终纳入11个CCS研究，共1 204例医院感染MDR-AB患者，其中死亡组474例，存活组730例，文献筛选流程及结果见图 1。
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| 图 1 医院感染MDR-AB患者死亡危险因素Meta分析纳入文献筛选流程图 Figure 1 Flow chart of literature screening for Meta-analysis on risk factors for death in patients with MDR-AB HAI |
共纳入11个病例对照研究，其中以外文发表5篇，中文发表6篇，共提取12个关于医院感染MDR-AB患者死亡的危险因素，详见表 1。
| 表 1 医院感染MDR-AB患者死亡危险因素Meta分析纳入研究基本特征 Table 1 Basic features of included studies for Meta-analysis on risk factors for death in patients with MDR-AB HAI |
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纳入的11个研究均采用NOS标准评价质量，分布特征详见表 2，1个研究8分，3个研究7分，5个研究6分，2个研究5分，纳入文献基本未描述无应答率，个别文献存在对照选择不标准、组间可比性及暴露因素的确定未清楚描述的情况，但文献整体质量较高，详见表 2。
| 表 2 医院感染MDR-AB患者死亡危险因素Meta分析纳入研究质量分布特征 Table 2 Quality distribution features of included studies for Meta-analysis on risk factors for death in patients with MDR-AB HAI |
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依据文献特征，本研究有以下危险因素可行Meta分析，结果显示，年龄大、低蛋白血症、气管插管/切开、机械通气、深静脉置管、移植术后、入院APACHE II评分高各项死亡组和存活组比较，差异均具有统计学意义(均P＜0.05)，上述因素是医院感染MDR-AB患者死亡的高危因素。见表 3。
| 表 3 医院感染MDR-AB患者死亡危险因素的Meta分析结果 Table 3 Meta-analysis result on risk factors for death in patients with MDR-AB HAI |
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MDR-AB在世界范围内的广泛流行及耐药性的变迁，使其成为医院感染的重要致病菌，其耐药机制[17]复杂多样，主要通过产生水解抗菌药物的碳青霉烯酶、细胞膜通道蛋白表达下调或者缺如、与青霉素结合蛋白的亲和力下降及细胞膜上主动外排泵活性增强等多种机制使细菌耐药。目前，治疗MDR-AB选药困难，新的抗菌药物研发进展又缓慢，抗MDR-AB感染治疗成为了世界性难题[18-19]，医院感染MDR-AB后患者病死率极高，预后差，严重威胁着患者生命，同时也给患者和国家带来了沉重的心理和经济负担[20-22]，故探究医院感染MDR-AB患者死亡的危险因素对于降低该类患者的病死率具有重大意义。本研究通过系统评价相关文献，为降低医院感染MDR-AB患者病死率提供科学依据。
本组Meta分析结果显示，年龄大、低蛋白血症、气管插管/切开、机械通气、深静脉置管、移植术后、入院APACHE II评分高是医院感染MDR-AB患者死亡的高危因素，现对其进行分析，(1)年龄大：随着年龄的增长，机体多个重要脏器功能逐渐衰退，免疫力下降，对外界病原菌的抵御能力降低，感染后果严重，病情进展快，病死率高；(2)低蛋白血症：血清清蛋白水平低被认为是营养不良的指标之一，与疾病的严重程度密切相关[23]，可造成血浆胶体渗透压下降，机体有效循环血容量减少，微循环障碍，最终可致多个重要脏器功能不全，增加患者的病死率；(3)气管插管/切开、机械通气：气管插管/切开及机械通气破坏了呼吸道的天然屏障，降低其防御功能，使呼吸道内的分泌物不能及时有效清除，容易造成MDR-AB持久定植和繁殖，张岩岩等[24]研究显示，机械通气(OR=4.926)是影响MDR-AB血流感染30天预后的独立危险因素，结果与本研究相符；(4)深静脉置管：深静脉置管是临床常见侵入性操作之一，常用于监测患者中心静脉压，帮助临床医生制定补液方案，但其破坏了机体正常的解剖结构，降低了患者对外界病原菌的抵御能力，增加细菌入侵的机会；(5)移植术后：移植是治疗很多终末期疾病的有效手段，移植术后的患者需长期使用免疫抑制剂，而大量的免疫抑制剂会抑制机体淋巴细胞DNA及蛋白质的合成，削弱巨噬细胞对抗原的处理能力，抗体产生减少，使患者极易感染，而感染后病死率极高，研究[25]报道，一般肺部感染的患者病死率是26.6%，而移植术后患者若发生肺部感染，则病死率可高达66.6%；(6)入院APACHE II评分高:APACHE II评分系统是目前国内外应用最广泛的危重病病情评估系统，该系统被用于评估疾病的严重程度、患者预后及预估患者死亡风险，有研究[26]显示，APACHE II高分值(≥20分)是MDR-AB医院感染的独立危险因素，并与患者病死率相关，得分越高，病死率也越高。
本研究存在的局限性：仅纳入已在8个数据库公开发表的文献，未检索灰色文献，提示该研究可能存在发表偏倚；纳入的文献基本未描述无应答率，个别文献存在对照选择不标准、组间可比性及暴露因素的确定未清楚描述的情况，提示此类研究在原始设计方面尚有待进一步规范；本研究未进行敏感性分析，结果稳定性尚不能判断。尽管如此，该研究纳入文献均为CCS，且依据CCS质量评价标准，文献整体质量较高，故所得结论仍有一定的临床参考价值。
综上所述，医院感染MDR-AB患者的预后差、病死率高，死亡的危险因素纷繁复杂，临床医生应严格遵守无菌操作及医院感染控制规范，加强消毒隔离措施，强化手卫生，积极纠正患者低蛋白血症，严格掌握侵入性操作或治疗的指征，动态监测APACHE II等评分，临床医生应重点关注年龄大、合并低蛋白血症、有侵入性操作、移植术后及入院APACHE II评分高的患者，有效预防医院感染MDR-AB，改善患者预后，降低其病死率。
致谢
感谢邱隆敏教授和陈娅师妹，在文献检索和系统评价方法上给予的悉心指导与支持, 感谢陈泽慧老师、刘瑶师妹、胡世芸师妹及胡潇云师妹在临床专业知识及医院感染相关知识的指导及悉心讲授。感谢检验科微生物同事们在我写此文章期间给予我的关心和帮助。
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