肺隐球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是由新生隐球菌及其变种所引起的急性、亚急性或慢性深部真菌感染疾病^[1]。据文献^[2]报道，肺隐球菌病是发病率仅次于肺曲菌病、肺念珠菌病的肺部真菌病。近年来，随着广谱抗菌药物、糖皮质激素、免疫抑制剂等药物的应用增多，以及器官移植的广泛开展，肺隐球菌病发病率不断上升^[3]。但由于肺隐球菌病临床及影像学表现均缺乏特异性，易漏诊、误诊，延误治疗。故本文回顾一例应用胶体金免疫层析法(lateral flow immunochromatographic assay，LFA)检测肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)隐球菌荚膜多糖抗原早期诊断肺隐球菌病患者的临床资料，以期提高临床医生对肺隐球菌病的诊治水平。

1 临床资料 1.1 病史

患者，男，30岁，因咳嗽、盗汗1个月余入院。当地医院胸部CT提示两肺下叶后侧缘见斑片状边界模糊密度增高影，诊断为肺部感染。患者同时出现低热、咳黄脓痰，先后予以头孢曲松、左氧氟沙星、阿奇霉素治疗后，咳痰、盗汗症状改善，但仍有干咳，治疗20 d后复查胸部CT提示肺部病灶未见吸收。为进一步诊治于2018年11月12日转入我院。患者否认鸽子接触史，否认吸烟嗜好。体格检查：体温36.7℃，双肺叩诊呈清音，两肺底可闻及中等量湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。

1.2 实验室及辅助检查

2018年11月13日：血常规、肝肾功能、降钙素原、C反应蛋白、HIV抗体检测均未见明显异常；血清隐球菌荚膜多糖抗原检测(LFA)阴性；血清G试验＜10 pg/mL，GM试验为0.334；痰标本涂片未找到细菌、真菌及抗酸杆菌，培养也无细菌、真菌及抗酸杆菌生长。

2018年11月14日：BALF隐球菌荚膜多糖抗原检测(LFA)定性为阳性，定量为1∶10；BALF G试验为21.10 pg/mL，BALF GM试验为0.568；BALF、支气管镜刷检物涂片均未见恶性细胞；支气管镜刷检物涂片未找到细菌、真菌及抗酸杆菌，培养也无细菌及抗酸杆菌生长；纤维支气管镜镜下显示轻度炎症改变。

2018年11月16日：B超引导下经皮穿刺活检术取肺组织的病理检查回报镜下见肉芽肿形成，伴大量慢性炎细胞浸润，见图 1A；PAS染色结果(+)，见图 1B，D -PAS染色结果(+)，见图 1C，可见隐球菌；抗酸染色结果(-)；病变符合肺隐球菌病。肺组织培养3周可见隐球菌生长。

2018年11月19日：胸部CT提示两肺下叶见斑片状密度增高影，边缘模糊，部分病灶见充气支气管征，见图 2A。

2018年11月23日：再次行B超引导下穿刺取肺组织，其培养结果可见隐球菌生长；其病理结果回报切片呈慢性肉芽肿性炎改变，PAS染色结果(+)，D -PAS染色结果(+)，六胺银染色(+)，见图 1D，病变符合隐球菌感染。

2018年11月26日：复查胸部CT提示两肺下叶斑片状密度增高影，边缘模糊，与2018年11月19日对比，右肺下叶病变较前吸收、减少，见图 2B。

2018年11月27日：复查血清隐球菌荚膜多糖抗原检测(LFA)定性为阳性，定量1∶20；脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测(LFA)定性为阴性；脑脊液常规、生化均未见异常。

菌株经进一步rDNA基因转录间隔区(internal transcribed spacer, ITS)鉴定，为新生隐球菌。

1.3 诊断

综合以上病史及肺组织病理、真菌培养结果及ITS测序结果，诊断为肺隐球菌病。

1.4 治疗

患者诊断明确后于2018年11月15—28日予氟康唑氯化钠注射液400 mg/d静脉滴注，经以上抗真菌治疗后，患者咳嗽、盗汗症状好转，肺部病灶逐渐吸收，见图 2B。2018年11月29日开始改口服氟康唑400 mg/d，治疗疗程达6个月后停药，停药1、6个月后复查胸部CT均提示病灶吸收，见图 2C、2D。

2 讨论

隐球菌是一种由荚膜多糖包被的圆形或卵圆形的酵母菌，其分布广，在鸽粪、土壤和腐烂的木材中常见^[4]。空气中的隐球菌孢子可随呼吸进入肺并潜伏在巨噬细胞内，当机体免疫力下降时，隐球菌可通过血液系统播散至全身组织及脏器，其中最常见的是中枢神经系统^[5]，其次是肺部。近年来，肺隐球菌病的发病率呈逐年上升趋势^{[3, 6]}，但由于临床症状和影像学都缺乏明显特异性^[7]，容易被误诊为肺结核、肺癌、细菌性肺炎或肺部转移癌等疾病^[8-11]。

目前肺隐球菌病的确诊主要依赖肺组织病理及培养，特征性病理表现为隐球菌肉芽肿，与周围组织界限较清，多核巨细胞内可见圆形或椭圆形的空泡状隐球菌，特殊染色PAS(+)，六胺银(+)，抗酸染色(-)^[12-13]。本例患者两次肺组织病理及特殊染色均符合隐球菌病的病理改变，诊断明确，但获得肺组织为有创检查，患者难以接受，故不易获得。近年来，因LFA检测血清隐球菌荚膜多糖抗原对肺隐球菌病的诊断有较高的敏感性、特异性及快速等优点而深受临床关注^[14-15]。本例患者初次检测血清的荚膜多糖抗原为阴性，次日检测BALF的荚膜多糖抗原为阳性，滴度为1∶10，2周后再次检测血清的隐球菌荚膜多糖抗原转为阳性，滴度为1∶20。患者脑脊液的荚膜多糖抗原检测为阴性，脑脊液生化等检查未见明显异常，考虑隐球菌感染仅累及到肺部，未累及神经系统。既往研究^[16-17]发现, BALF对于肺曲霉病诊断敏感性高于血清GM。曾惠清等^[18]在对比BALF和血清的隐球菌荚膜多糖抗原对肺隐球菌病的诊断价值中，也发现BALF比血清的敏感性和特异性更高，但既往研究未描述关于BALF及血清荚膜多糖抗原哪个更早出现，也未对荚膜抗原进行半定量试验。在本例患者诊疗过程中发现BALF的荚膜多糖抗原检测较血清早出现阳性，考虑可能由于早期隐球菌在肺内浸润生长，荚膜多糖抗原尚未释放入血或较难释放入血，但此时BALF已能检测到荚膜多糖抗原，随着病情进展，荚膜多糖抗原释放入血后才能在血清中检测到，综合既往研究及本病例，认为BALF荚膜多糖抗原检测比血清荚膜多糖抗原检测对肺隐球菌病早期诊断更具有意义。

综上所述，肺隐球菌病临床症状、影像学均无特异性，易造成误诊而延误治疗，临床上对于有肺部影像学改变，即使无明显临床症状或症状不明显的患者，也应考虑肺隐球菌病并尽早完善血清荚膜多糖抗原检测，如血清荚膜多糖抗原阴性，但临床仍不能排除隐球菌感染时，可进一步完善纤维支气管镜，取BALF行荚膜多糖抗原检测、肺组织活检及培养进行确诊。同时，临床医生也应结合患者病史、体格检查、实验室及辅助检查等综合诊断，尽量减少肺隐球菌病的漏诊、误诊及延治。