2. 四川省医学科学院 四川省人民医院医院感染控制中心, 四川 成都 610070;
3. 四川省医学科学院 四川省人民医院手术室, 四川 成都 610070
2. Healthcare-associated Infection Control Center, Sichuan Academy of Medical Sciences and Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu 610070, China;
3. Operating Room, Sichuan Academy of Medical Sciences and Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu 610070, China
由于重症监护患者长期的抗菌药物暴露，使耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)成为重症监护患者多种感染的常见病原菌，如肺炎、血流感染、泌尿道感染和腹腔积液感染[1]。CRKP具有极强的耐药性，几乎对包括碳青霉烯类在内的所有β-内酰胺类抗生素耐药[2]，导致抗感染治疗方案十分有限[3]。CRKP感染发生后，不仅延长患者住院时间，增加患者住院费用，其导致重症监护患者的病死率达50%[4]，甚至有报道称CRKP血流感染导致的病死率达80%[5]。目前，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)和美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)相继将CRKP的危险级别确定为首要等级，建议实施积极有效的CRKP感染防控措施[6]。国内吴安华教授等[7]也认为CRKP感染的防控工作是当前我国医疗机构在医院感染方面面临的主要挑战之一。据2018年全国细菌耐药监测网数据显示，CRKP对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%、2.9%上升至2018年的25.0%、26.3%，耐药率上升幅度超过8倍[8]。在我国CRKP感染防控日益严峻的形势下，2019年颁布的《中国碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌(CRO)感染预防与控制技术指引》[9]为CRKP感染的有效防控提供了技术支撑。然而目前相较于国外研究，国内对CRKP感染患者预后及其影响因素的研究较少，因此本研究对CRKP和碳青霉烯类敏感的肺炎克雷伯菌(carbapenem-susceptible Klebsiella pneumo-niae，CSKP)感染重症患者进行回顾性分析，探讨重症监护患者CRKP感染预后情况。
1 对象与方法 1.1 研究对象选取2017年1月—2019年6月某院重症监护病房(ICU)送检标本中检出肺炎克雷伯菌的患者为研究对象。纳入标准：(1)ICU住院时间≥ 48 h；(2)送检标本中检出肺炎克雷伯菌的住院患者，且被判定为感染。排除标准：(1)ICU住院时间 < 48 h；(2)未检出肺炎克雷伯菌的住院患者；(3)送检标本中检出肺炎克雷伯菌，但被判定为污染、定植或社区感染。
1.2 研究方法本研究为单中心回顾性队列研究，依据检出的肺炎克雷伯菌是否对碳青霉烯类抗生素耐药分为CRKP组和CSKP组。研究资料收集于医疗信息管理系统、实验室信息管理系统和医院感染管理系统。
1.2.1 医院感染诊断依据卫生部2001年颁发的《医院感染诊断标准(试行)》[10]，每例感染病例均经过2名感染内科医生进行复核。
1.2.2 研究指标包括患者住院直接费用和病死率。患者的住院费用包括医疗总费用、一般医疗服务费、一般治疗操作费、护理费、实验室诊断费、影像学诊断费、临床诊断项目费、非手术临床物理治疗费、手术治疗费、康复费、西药费、抗菌药物费、检查用一次性医疗材料费、治疗用一次性材料费、手术用一次性医用材料费。病死率指标包括30天病死率和90天病死率。对出院时好转的患者，进行90天预后情况随访。
1.2.3 研究因素根据既往文献[11-14]，明确本研究的研究因素包括患者年龄、性别、入院时社区感染、输血或使用血制品、泌尿道置管、血液透析、静脉置管、机械通气、气管切开、手术、高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤、肝衰竭、肾衰竭、心力衰竭及呼吸衰竭。
1.2.4 菌株来源及药敏试验ICU住院患者所有临床标本中分离的非重复肺炎克雷伯菌。药敏试验及结果判读参考2017年美国临床实验室标准化协会(CLSI)标准[15]。药敏试验方法为纸片扩散法和最低抑菌浓度(MIC)法。自动化仪器使用VITEK 2 Compact自动微生物鉴定及药敏分析系统。纸片扩散法为K-B法，药敏纸片来源为BBL公司和Oxoid公司。微生物实验室质量控制按照CLSI要求，每周进行1次常规质量控制程序。
1.3 统计学方法应用SPSS 23.0和STATA 12.0软件对数据进行统计分析。计数资料比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料采用x±s表示，采用t检验进行比较；偏态分布绝对数采用中位数(M)和四分位数间距(QR)表示，采用秩和检验进行比较。采用Kaplan-Meier分析各组间死亡风险，采用COX比例风险模型分析死亡风险的影响因素，COX比例风险模型中协变量筛选采用逐步后退法，采用预测生存概率图法对COX比例风险假设进行检验。P ≤ 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 基本临床特征本研究共纳入236例重症监护患者，其中CRKP感染组患者175例，CSKP感染组患者61例。CRKP感染组患者年龄(64.47±18.39)岁，感染后住院日为19(QR=23)d；CSKP感染组患者年龄(60.20±17.44)岁，感染后住院日为17(QR=15)d；CRKP和CSKP感染组均以下呼吸道感染为主；两组患者的年龄、感染后住院日数及感染部位构成比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。CRKP感染组患者病死率(28.00%)高于CSKP感染组(13.11%)，差异有统计学意义(P < 0.05)。另CRKP感染组患者入院时社区感染、输血或使用血制品、肾衰竭、占比均高于CSKP感染组，两组患者主要诊断构成比较，差异均有统计学意义(均P < 0.05)。见表 1。
| 表 1 两组重症监护患者的基本临床特征[例(%)] Table 1 Basic clinical characteristics of two groups of ICU patients (No. of cases[%]) |
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除手术治疗费、检查用一次性医疗材料费和手术用一次性医用材料费外，CRKP感染组患者的其他各项费用均高于CSKP感染组患者，差异有统计学意义(均P < 0.05)。CRKP感染组患者的总住院费用比CSKP感染组患者高63 648.34元(Z=-3.923，P < 0.001)，增幅48.76%；其中增幅最多的是抗菌药物费用，增幅达107.78%。见表 2。
| 表 2 两组重症监护患者的住院费用比较(元) Table 2 Comparison of hospitalization expense of two groups of ICU patients (Yuan) |
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对CRKP感染组和CSKP感染组重症监护患者的30天死亡风险和90天死亡风险进行Kaplan-Meier分析，对数秩检验结果显示，CRKP感染组和CSKP感染组重症监护患者的30天死亡风险比较，差异有统计学意义(χ2=5.554，P=0.018)，但两组患者90天死亡风险比较，差异无统计学意义(χ2=2.603，P=0.107)。见图 1、2。
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| 图 1 CRKP感染组与CSKP感染组患者30天死亡风险比较 Figure 1 Comparison of 30-day death risk between patients in CRKP infection group and CSKP infection group |
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| 图 2 CRKP感染组与CSKP感染组患者90天死亡风险比较 Figure 2 Comparison of 90-day death risk between patients in CRKP infection group and CSKP infection group |
使用Cox比例风险模型对CRKP感染组重症监护患者进行30天死亡风险影响因素分析，结果显示，增加30天死亡风险的因素主要包括：循环系统疾病、机械通气和患者年龄，见表 3。使用预测生存概率图法对Cox比例风险假设进行检验，如图 3所示，预测曲线与实际生存概率曲线基本重合，可以认为Cox比例风险假设成立。
| 表 3 CRKP感染组患者30天死亡风险的Cox比例风险模型分析结果 Table 3 Cox proportional hazards model analysis of 30-day death risk in patients in CRKP infection group |
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| 图 3 Cox比例风险假设的预测生存概率图 Figure 3 Diagram of predictive survival probability of Cox proportional hazard hypothesis |
本研究发现重症监护患者CRKP感染预后较CSKP感染患者差，虽然在感染后的住院日数比较，差异无统计学意义，但CRKP感染患者的病死率较高，住院费用也更高，与既往研究[16-17]结论基本一致。感染病原菌对碳青霉烯类抗生素的耐药性对重症监护患者的预后起到了至关重要的作用。采取积极有效的防控策略与措施，预防和控制CRKP感染的发生与传播具有现实紧迫性，势在必行[9]。
既往关于碳青霉烯类抗生素耐药性与重症监护患者死亡风险的研究结论差异较大，有的甚至认为无影响[18-19]。本研究充分考虑住院时间的因素，使用生存分析对患者30天死亡风险和90天死亡风险分别进行探讨，CRKP感染组患者的30天死亡风险高于CSKP感染组，但随着诊疗的延续，住院至90天的死亡风险差异不明显，因此既往研究异质性较大的原因可能是未考虑患者住院时间而导致结论存在偏倚[20-21]，因此在讨论CRKP感染患者的死亡风险时，不建议只关注患者最终结局而忽略了时间因素的影响，以避免低估CRKP死亡风险的情况。2019年美国医学学会杂志(JAMA)发表的一篇关于主动脉置换术预后研究中也提到，疾病的30天死亡风险和90天死亡风险不一致[22]，需警惕因研究时间的因素导致结局出现偏倚。
本研究结果显示，循环系统疾病、机械通气和年龄是CRKP感染患者30天死亡风险的独立危险因素，与既往研究[23-25]结果基本一致。患者年龄越大，机体的防御功能越差，抗感染治疗难度越大，预后也越差，本研究中CRKP感染组患者的平均年龄为60岁以上，既往有研究[26]显示老年重症监护患者的CRKP病死率高达60%，因此在老年病区，尤其是老年重症监护病房，对CRKP感染的预防和控制显得尤为重要。既往研究[5, 27]报道机械通气对CRKP感染的治愈率和病死率均有影响，机械通气破坏了呼吸道黏膜正常的生理防御机制，导致机体内部与外界相通，为皮肤和黏膜表面病原体进入深部组织引发感染创造了有利条件[5]。因此临床应及时评估撤机，尽可能减少机械通气的暴露时间。本研究的影响因素中纳入了患者的主要诊断，而未将急性生理与慢性健康(APACHE Ⅱ)评分纳入分析，主要原因为：主要诊断和APACHEⅡ评分可能存在共线性；该院重症监护病房未对所有患者进行APACHEⅡ评分，数据存在缺失。既往研究基本未针对主要诊断与患者CRKP感染的死亡风险进行分析，本研究发现患者循环系统疾病是CRKP感染死亡风险的独立危险因素，提示对CRKP感染死亡风险分析时应充分考虑患者主要诊断的混杂影响。
本研究发现CRKP感染患者的住院费用远高于CSKP感染患者，CRKP感染显著增加了患者的直接经济负担，美国的研究[28]报道，CRKP感染比大多数急性或慢性疾病带来的经济负担更重，而且该报道警示CRKP感染比其他病原体感染导致的经济负担均更重。本研究发现在住院费用中，抗菌药物费用的增加最明显，因为CRKP对碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药，临床治疗常需要更大剂量、联合用药的方式进行治疗[29]，导致住院费用大幅增加。因此，合理使用抗菌药物，减少耐药菌的产生，重视医院感染预防与控制，从而避免耐药菌在医院内传播显得尤为重要。2019年颁布的《中国碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌(CRO)感染预防与控制技术指引》[9]，为CRKP感染的防控指明了方向，建议按照指引要求落实各项防控措施，从而有效降低CRKP感染对患者的影响。
本研究尚存在一些不足：(1)研究未对所有感染部位进行细分，其中下呼吸道感染的比例较大，可能使结果存在选择偏倚；(2)CRKP感染患者死亡风险的影响因素众多，如感染前的抗菌药物暴露情况、患者病情评分均已在既往研究[30]中提示可能是其独立危险因素，但本研究因未收集到该部分数据，可能导致COX比例风险模型尚不完善；(3)本研究的样本量仍相对较少，需持续收集病例，扩大样本量使结论更具有说服力；(4)本研究为单中心的回顾性研究，研究结论需要多中心、前瞻性流行病学研究进一步加以证实。
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