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  中国感染控制杂志  2021, Vol. 20 Issue (8): 688-693   DOI: 10.12138/j.issn.1671-9638.20218191
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基金项目

福州市科技计划项目（2017-S-133-3）；福州市市级临床医学中心建设项目（2018080305）

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陈晓红, 廖小琴, 吴迪, 等. 福州地区非结核分枝杆菌肺病临床特征[J]. 中国感染控制杂志, 2021, 20(8): 688-693. DOI: 10.12138/j.issn.1671-9638.20218191.
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CHEN Xiao-hong, LIAO Xiao-qin, WU Di, et al. Clinical characteristics of non-tuberculous mycobacterial pulmonary disease in Fuzhou[J]. Chin J Infect Control, 2021, 20(8): 688-693. DOI: 10.12138/j.issn.1671-9638.20218191.
[复制英文]

作者简介

陈晓红(1968-), 女(汉族), 福建省龙岩市人, 主任医师, 主要从事结核病与呼吸系统疾病临床诊治研究

通信作者

廖小琴  E-mail: 362647125@qq.com

文章历史

收稿日期：2020-11-03
Contents              Abstract              Full text              Figures/Tables              PDF
福州地区非结核分枝杆菌肺病临床特征
陈晓红 , 廖小琴 , 吴迪 , 林剑东     
福建省福州肺科医院 福建医科大学临床教学医院结核科, 福建 福州 350008
收稿日期：2020-11-03
基金项目：福州市科技计划项目（2017-S-133-3）；福州市市级临床医学中心建设项目（2018080305）
作者简介：陈晓红(1968-), 女(汉族), 福建省龙岩市人, 主任医师, 主要从事结核病与呼吸系统疾病临床诊治研究.
通信作者：廖小琴  E-mail: 362647125@qq.com.
摘要：目的 了解和分析福州地区非结核分枝杆菌（NTM）肺病的菌种分布及临床特征，为NTM肺病的临床诊治提供参考依据。方法 回顾性分析2018年1月—2020年1月福建省福州肺科医院送检痰或支气管肺泡灌洗液（BALF）标本培养出分枝杆菌的患者病历资料。分析确诊NTM肺病患者的菌种分布及相关临床特征。结果 共有确诊NTM肺病患者249例，NTM与结核分枝杆菌混合感染10例（4.0%）。249例NTM肺病患者中，中老年人多见，女性略多于男性。最常见的致病菌种为胞内分枝杆菌60.6%（151株），其次为鸟分枝杆菌17.7%（44株）和龟/脓肿分枝杆菌17.7%（44株）。NTM肺病常见的易感因素依次为支气管扩张70.3%（175例），既往结核病史28.5%（71例），尘肺14.5%（36例），慢性阻塞性肺疾病（COPD）11.2%（28例），肿瘤病史4.8%（12例），糖尿病4.4%（11例）等。男性更易合并COPD，女性更易合并支气管扩张。NTM肺病的临床症状无特异性，常表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸闷痛、气促、发热等，临床症状与菌种间无相关性，但气促、咯血与性别具有相关性，男性更容易出现气促，而女性更容易出现咯血。NTM肺病的影像学表现中最多的是肺部结节，占90.8%；其次为支气管扩张和肺部空洞，分别占70.3%、62.7%。NTM肺病极易误诊为肺结核（68.3%）和支气管扩张（16.9%），治愈率低（34.6%）。结论 NTM肺病与肺结核的临床症状及影像学表现非常相似，极易误诊。对既往有结核病史、支气管扩张、COPD、尘肺、糖尿病史及免疫力低下人群，肺部影像学表现为肺部结节、支气管扩张、空洞的患者，应高度警惕NTM肺病的可能，及时准确地进行菌种鉴定，指导临床治疗。
关键词：非结核分枝杆菌    非结核分枝杆菌肺病    肺结核    菌种鉴定    临床特征    
Clinical characteristics of non-tuberculous mycobacterial pulmonary disease in Fuzhou
CHEN Xiao-hong , LIAO Xiao-qin , WU Di , LIN Jian-dong     
Department of Tuberculosis, Fuzhou Pulmonary Hospital of Fujian Province, Clinical Teaching Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350008, China
Abstract: Objective To analyze strain distribution and clinical characteristics of non-tuberculous mycobacterial (NTM) pulmonary disease (NTM-PD) in Fuzhou City, provide reference and evidence for clinical diagnosis and treatment of NTM-PD. Methods Medical records of patients who were isolated Mycobacteria from culture of sputum or bronchoalveolar lavage fluid (BALF) specimens sent by Fuzhou Pulmonary Hospital of Fujian Province between January 2018 and January 2020 were analyzed retrospectively. Strain distribution and relevant clinical characteristics of patients with NTM-PD were analyzed. Results A total of 249 patients were confirmed with NTM-PD, 10 cases (4.0%) were co-infection of NTM and Mycobacterium tuberculosis. Among 249 patients with NTM-PD, the middle-aged and elderly were more common, and women were slightly more than men. The most common pathogen was Mycobacterium intracellulare (60.6%, 151 strains), followed by Mycobacterium avium (17.7%, 44 strains) and Mycobacterium chelonae/Mycobacterium abscessus (17.7%, 44 strains). The common susceptible factors for NTM-PD were bronchiectasis (70.3%, n=175), history of tuberculosis (28.5%, n=71), pneumoconiosis (14.5%, n=36), chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (11.2%, n=28), history of tumor (4.8%, n=12), and diabetes mellitus (4.4%, n=11). Men were more likely to be complicated with COPD and women were more likely to be complicated with bronchiectasis. Clinical symptoms of NTM-PD were nonspecific, often manifested as cough, expectoration, hemoptysis, chest tightness and pain, shortness of breath, fever and so on, there is no correlation between clinical symptoms and species, but shortness of breath and hemoptysis were correlated with gender, men were more likely to have shortness of breath, while women were more likely to have hemoptysis. Pulmonary nodule was the most common imaging manifestation of NTM-PD, accounting for 90.8%; followed by bronchiectasis and pulmonary cavity, accounting for 70.3% and 62.7% respectively. NTM-PD was easily misdiagnosed as pulmonary tuberculosis (68.3%) and bronchiectasis (16.9%), the cure rate was low (34.6%). Conclusion Clinical symptoms and imaging manifestations of NTM-PD and pulmonary tuberculosis are very similar, which is easy to be misdiagnosed. For patients with history of tuberculosis, bronchiectasis, COPD, pneumoconiosis, diabetes mellitus and low immunity, those who are with pulmonary nodules, bronchiectasis and pulmonary cavity should be highly alert to the possibility of NTM-PD, timely and accurate identification of pathogen should be conducted to guide clinical treatment.
Key words: non-tuberculous mycobacteria    non-tuberculous mycobacterial pulmonary disease    pulmonary tuberculosis    strain identification    clinical characteristic    

非结核分枝杆菌(non-tuberculosis mycobacteria, NTM)肺病是由非结核分枝杆菌(除结核分枝杆菌复合群及麻风分枝杆菌外的其他分枝杆菌)感染而引起的肺部疾病[1]。近年来，NTM肺病的发病率呈逐年增高趋势，其临床表现缺乏特异性，且耐药率高，致病菌种繁多，对临床诊断及治疗造成极大的困难，已成为危害人类健康的重要疾病[2-3]。NTM的分布存在明显的地域差异，各地报道的主要致病菌菌种不同，人群分布特点及肺部表现形式也不尽相同[4-5]。因此，本文就某结核病定点专科医院诊断为NTM肺病患者的基本情况、临床表现、影像学特点和治疗情况进行回顾性分析，以期总结及分享NTM肺病的临床资料，并为其临床诊治提供参考依据。

1 资料与方法 1.1 研究资料

选取2018年1月—2020年1月于福建省福州肺科医院(该地区唯一一所结核病定点三甲医院)住院，且其痰或支气管肺泡灌洗液(BALF)标本培养检出分枝杆菌菌株患者的病历资料。

1.2 NTM菌种鉴定

分枝杆菌快速培养采用BACTECMGIT960系统按《结核病诊断实验室检验规程》[6]进行。对阳性培养结果首先进行对硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羟酸肼(TCH)鉴别培养，对PNB鉴别培养阳性的标本进一步使用北京博奥生物公司的分枝杆菌基因芯片检测系统进行菌种鉴定。

1.3 研究方法

按照中华医学会结核病学分会《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南(2020年版)》[1]中的NTM肺病的诊断标准，对本研究中检出NTM临床分离株的病例，通过查阅该院电子病历系统，回顾性分析确诊为NTM肺病患者的临床资料，包括患者的性别、发病年龄、既往病史、合并症、临床症状及影像学检查结果、误诊情况、治疗效果及预后等。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。采用多因素logistics逐步回归分析对不同年龄、性别、既往史/合并症NTM肺病患者的菌种进行比较，采用Spearman相关分析方法分析患者临床症状、影像学特征与感染菌种的相关性。P≤0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 一般情况

2018年1月—2020年1月共有痰或支气管灌洗液培养阳性病例2 364例，其中NTM阳性327例，检出率为13.8%。确诊NTM肺病249例，占76.1%(249/327)。其中男性116例，女性133例，男女患者平均年龄分别为(61.93±11.55)岁和(59.84±12.29)岁，经近似t检验，不同年龄患者NTM肺病发生率比较，差异无统计学意义(P=0.17)。249例NTM肺病患者中以中老年多见，≥50岁的男性占41.0%(102例)，≥50岁的女性占42.2%(105例)。见表 1。NTM与结核分枝杆菌混合感染10例(4.0%)。所有患者人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency vius，HIV)抗体检测均阴性。

表 1 249例NTM肺病不同性别患者年龄分布(例，%) Table 1 Age distribution of 249 NTM-PD patients of different genders (No. of cases [%])

经多分类logistic回归分析，在NTM肺病人群中，相对于鸟分枝杆菌而言，患者年龄越大，胞内分枝杆菌的感染率越高(OR=1.351，95%CI：1.01~1.82)，年龄越大，堪萨斯分枝杆菌的感染率越低(OR=0.267，95%CI：0.08~0.89)，见表 2。因戈登、马尔摩及偶然分枝杆菌分别仅有1例，故未纳入分析。

表 2 NTM肺病患者年龄与不同菌种之间的回归分析结果 Table 2 Regression analysis on age and different strains of NTM-PD patients
2.2 NTM肺病的菌种分布特点

249例NTM肺病患者中共检出7种非结核分枝杆菌，其中胞内分枝杆菌151株(60.6%)，鸟分枝杆菌44株(17.7%)，龟/脓肿分枝杆菌44株(17.7%)，堪萨斯分枝杆菌7株(2.8%)，戈登分枝杆菌、马尔摩分枝杆菌、偶然分枝杆菌各1株(各占0.4%)。

2.3 NTM肺病患者基础疾病/合并症情况

249例NTM肺病患者中，226例(90.8%)患者存在基础疾病/合并症，其中支气管扩张175例(70.3%)，肺结核71例(28.5%，其中活动性肺结核10例，陈旧性肺结核61例)，尘肺36例(14.5%)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)28例(11.2%)，肿瘤病史12例(4.8%)，糖尿病11例(4.4%)等，23例患者无相关基础疾病，见表 3。经多分类logistic回归分析，男性与女性相比，男性更易合并COPD(OR=7.396，95%CI：1.89~28.9)；女性更易合并支气管扩张(OR=0.212，95%CI：0.10~0.46)。基础疾病/合并症情况与菌种间无相关性。

表 3 249例NTM肺病患者不同感染菌种其基础疾病/合并症情况(例，%) Table 3 Underlying diseases/complications of 249 NTM-PD patients infected with different strains (No. of cases [%])
2.4 NTM肺病患者临床症状

NTM肺病的临床症状无特异性，常表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸闷痛、气促、发热等，见表 4。经Spearman相关性分析，临床症状与菌种间无相关性。但气促、咯血与性别具有相关性，男性更容易出现气促(r=0.324，P＜0.001)，女性更容易出现咯血(r=-0.143，P＜0.05)；气促与年龄具有相关性，年龄越大，越容易发生气促(r=0.173，P＜0.05)。见表 5。

表 4 249例NTM肺病患者不同感染菌种其临床症状(例，%) Table 4 Clinical symptoms of 249 NTM-PD patients infected with different strains (No. of cases [%])

表 5 NTM肺病患者不同临床症状与性别、年龄的相关性分析 Table 5 Correlation of different clinical symptoms with gender and age in NTM-PD patients
2.5 NTM肺部患者影像学表现

249例NTM肺病患者中影像学表现最多的分别为肺部结节(226例)、支气管扩张(175例)、空洞(156例)、淋巴结肿大(106例)等，见表 6。经Spearman相关性分析，影像学表现与菌种间无相关性。

表 6 249例NTM肺病患者不同感染菌种其胸部影像学表现(例，%) Table 6 Chest imaging finding of 249 NTM-PD patients infected with different strains (No. of cases [%])
2.6 误诊情况

249例患者中误诊为肺结核者170例(68.3%)，误诊为支气管扩张者42例(16.9%)，误诊为肺癌并阻塞性肺炎者1例(0.4%)，误诊时间1个月~19年。而仅有14.5%(36例)的患者被正确诊断为NTM肺病。

2.7 治疗效果及预后

249例NTM患者中33例(13.3%)未进行抗NTM治疗。216例(86.7%)给予经验化组合方案抗NTM治疗，其中77例(35.6%)因无法耐受药物不良反应中断治疗。常见不良反应包括恶心、呕吐、纳差、腹胀、腹泻等消化道反应，肝功能损伤，发热、皮疹等药物过敏反应，视物模糊、耳鸣等。9例(4.2%)患者因无法接受注射剂自行停药，35例(16.2%)患者因治疗时间长、费用高等原因无法坚持疗程而停药。17例(7.9%)患者失访。余78例(36.1%)患者规则治疗, 疗程＞12个月，咳嗽、咳痰、胸闷等临床症状均有改善；其中24例(30.8%)经数月至5年治疗，病灶吸收不明显，反复出现痰NTM培养阳性最终放弃治疗；27例(34.6%)治愈，完成疗程后肺部病灶明显吸收，痰菌持续阴转，随访12个月未见复发；4例(5.1%)因严重并发症死亡；另有23例患者完成疗程后病灶吸收一般(吸收 < 1/2)。

3 讨论

NTM是一类条件致病菌，广泛存在于水、土壤和灰尘中，可侵犯人体多种组织器官，包括肺、淋巴结、皮肤软组织、骨髓及播散性病变等，临床以NTM肺病最常见[7]。由于NTM肺病与肺结核的临床症状及影像学表现极为相似，且痰涂片抗酸染色无法区分，在早期无菌种鉴定的情况下极易被误诊为肺结核或耐药肺结核，而长期进行抗结核治疗，不仅错失NTM肺病的最佳治疗时期，而且增加药物不良反应[8-10]。因此，及时而准确地进行菌种鉴定，对于避免肺结核与NTM肺病间的误诊显得格外重要。

NTM肺病的常见致病菌是鸟-胞内复合群、堪萨斯分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌复合群、偶发分枝杆菌等[3]。日本报道NTM肺病的致病菌中胞内分枝杆菌占87.3%[11]，韩国胞内分枝杆菌和脓肿分枝杆菌分别占45.3%、42.2%[12]。北京市NTM肺病的主要致病菌是胞内分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌，分别占39.2%和37.7%[13]。广州市NTM主要是龟/脓肿分枝杆菌，占34.0%，其次是胞内分枝杆菌，占25.2%[14]。福建省福州肺科医院是福建省结核病定点医疗机构，承担福建省(尤其是福州地区)的结核病诊治工作；同时，由于福州地区NTM的诊断与菌种分类工作主要在福州肺科医院进行，所以基本可以代表福州地区情况。本研究249例NTM肺病患者中，胞内分枝杆菌占60.6%，鸟分枝杆菌和龟/脓肿分枝杆菌各占17.7%，与该院既往报道[15]保持一致，亦与福建省邻近的杭州地区报道[16]相似，表明NTM肺病的菌种分布存在明显地域差异。本研究发现NTM肺病中老年人多见，男女比例相近，考虑与中老年人群潜在的免疫功能下降，从而更容易感染NTM。

NTM肺病的易感因素包括：结构性肺病(如既往结核病史、支气管扩张、COPD、尘肺等)、糖尿病、免疫性疾病，艾滋病、肿瘤等[17]。本研究249例NTM肺病中基础疾病/合并症最多的分别为支气管扩张、肺结核病史、尘肺、COPD、肿瘤病史、糖尿病等，与有关文献[18-19]的结果存在差异，可能与地理位置、环境气候、医疗水平及样本量大小不同有关。NTM肺病的临床表现与肺结核相似，无明显特异性，常见症状有咳嗽、咳痰、咯血、气促、胸闷痛及发热等。本研究发现气促、咯血与性别具有相关性，男性更容易出现气促，女性更容易出现咯血，与胡春梅等[18]报道一致；可能与男性NTM肺病患者更易合并COPD，而女性患者更易合并支气管扩张有关。影像学主要表现为肺部结节、支气管扩张、空洞，与文献[20-21]报道的结果基本相似。

NTM肺病的误诊情况严重，尤其容易被误诊为肺结核或耐药肺结核，本组患者就诊初期被误诊为肺结核者达68.3%，最长误诊时间达19年，且大部分患者在确诊前有反复抗结核药物治疗史。因此，对于肺部有结构性改变或抗结核治疗效果欠佳的患者，医务人员应提高警惕，对分枝杆菌阳性的患者尽早进行菌种鉴定非常必要。

NTM肺病的治疗难度大，预后差，本组患者的治愈率(34.6%)较低，与国内其他学者[19, 22]报道的NTM肺病治愈率(均＜60%)相似。主要是因为：(1)NTM对传统抗结核药物天然耐药，而新药的研制与开发相对滞后，可供临床选择的有效药物较少；(2)NTM肺病好发于中老年和免疫力低下人群，这类人群多数脏器功能和免疫功能减退，并发症多，对药物耐受性较差；(3)治疗方案药物种类较多，副作用大，疗程长，费用昂贵，多数患者不能坚持完成疗程，从而导致治疗效果差。

本研究显示，福州地区NTM分离率较高，患病率高，但治愈率低。主要的NTM肺病致病菌是胞内分枝杆菌、鸟分枝杆菌和龟/脓肿分枝杆菌，与其他学者[11-14]报道的具有明显地域差异，研究结果对福州地区NTM肺病的临床诊治具有重要的参考意义。由于该院目前尚未开展NTM药敏检测，NTM肺病患者的耐药情况无从知晓，同时本研究存在观察时期较短及回顾性研究部分资料缺失等问题，研究结果存在一定的局限性，有待进一步进行前瞻性研究加以关注。

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