噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，又称噬血细胞综合征，是由于多种致病因素导致机体免疫调节紊乱，巨噬细胞和T细胞过度增殖、活化和高细胞因子血症，引起全身炎症反应和多脏器功能损伤的一组综合征。临床上可分为原发性HLH和继发性HLH：原发性包括家族性(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL)和遗传性免疫缺陷相关性HLH；继发性HLH可继发于感染、风湿免疫性疾病、肿瘤等。该病好发于婴儿和儿童，起病急、进展迅速、预后差。随着治疗方案的不断改善，患者的预后及生存时间得以延长，但同时也出现了治疗相关的不良反应，尤其是依托泊苷(VP16)暴露引起的继发白血病受到了关注。本文第一次报道表皮短杆菌感染相关HLH治疗后继发急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)，现详细报告如下。
1 病历资料 1.1 病史患儿，男性，5岁，因“发热、关节痛15 d”于2020年3月25日入院，入院体格检查：神清，精神可，颌下可触及1蚕豆大小淋巴结。咽部稍充血，扁桃体不大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心律齐，心音有力，无杂音，腹平软，肝肋下1 cm，脾肋下未触及，各关节无红肿、压痛，4字征阴性，神经系统查体无特殊。
1.2 诊疗经过辅助检查：血常规白细胞24.47×109/L，中性粒细胞20.15×109/L，血红蛋白105 g/L，血小板511×109/L；C-反应蛋白130.83 mg/L，血沉119 mm/h，铁蛋白2 774.67 ng/mL，G试验255.2 pg/mL；肝肾功能、血脂、心肌酶、凝血功能、降钙素原、抗链“O”、GM试验、EBV-DNA、血培养及骨髓培养、免疫球蛋白+补体、狼疮全套+血管炎、抗CCP抗体、HLA-B27未见异常。病原微生物高通量基因检测：革兰阳性(G+)表皮短杆菌。心脏彩超：二尖瓣上不规则回声结节，考虑感染性心内膜炎可能性大；肺部CT平扫：左上肺及双下肺感染，心脏稍大，心包少许积液；腹部B超、双膝关节MRI平扫+增强未见异常。骨髓细胞学：骨髓增生活跃。诊断考虑：(1)急性支气管肺炎；(2)感染性心内膜炎(表皮短杆菌)，先后予美罗培南、万古霉素、氟康唑、卡泊芬净抗感染，免疫球蛋白调节免疫治疗。后患儿无明显关节痛，仍有反复发热，最高40.5℃，约2~4次/天，布洛芬可退至正常。
入院第14天起患儿反复出现鼻衄、消化道出血。辅助检查：血常规白细胞3.46×109/L，血红蛋白68 g/L，血小板53×109/L，中性粒细胞2.99×109/L；丙氨酸氨基转移酶731.3 U/L，门冬氨酸氨基转移酶2 074.7 U/L，乳酸脱氢酶3 600.3 U/L，甘油三脂3.81 mmol/L，纤维蛋白原1.74 g/L，铁蛋白>40 000.00 ng/mL，降钙素原>100.0 ng/mL，NK细胞活性1.1%，sCD25：2 985 U/mL。骨髓细胞学：骨髓增生尚活跃，可见3.0%的组织细胞，在片尾处可见吞噬较多晚幼红细胞和中性粒细胞；血液细胞学：分类白细胞可见12%的组织细胞。高精度全外显基因检测未提示相关基因突变。根据HLH2004诊断标准，诊断感染相关噬血细胞综合征，按HLH2004方案给予甲强龙、VP16、环孢素治疗共14周，VP16累积剂量1 100 mg/m2，病情控制于2020年7月停药。
患儿出院后基本正常，2021年2月因“发现粒细胞减少半月余”再次入院，血常规白细胞计数2.30×109/L，血红蛋白113 g/l，血小板计数90×109/L，中性粒细胞计数0.30×109/L，肝功能、凝血功能、铁蛋白、sCD25等无异常，排除HLH复发，骨髓细胞学及免疫分型提示急性髓系细胞白血病(M3)。分子遗传学：PML/RARa(bc1)融合基因阳性，WT1基因定量提示高表达，染色体核型分析：46，XY，t(15；17)(q22；q21)。诊断急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)，给予维甲酸、伊达比星、复方黄黛片诱导化学治疗(化疗)，第23天复查骨穿完全缓解。继续给予维甲酸、复方黄黛片巩固化疗，过程顺利，多次复查骨髓处于缓解状态。目前患儿HLH及APL复查均处于稳定状态，无特殊不适。
2 文献复习本文以“噬血细胞综合征、白血病”和“hemopha-gocytic lymphohistiocytosis、leukemia”为关键词分别检索知网、万方及PubMed数据库，查阅文献发现，HLH继发白血病报道较少，且几乎全为儿童，共发现相关文献18篇，2篇因病例资料不全被剔除，1篇因患者年龄62岁被剔除，最后纳入分析共15篇(国内3篇、国外12篇)，共报道17例，包括本组1例，共计18例，见表 1。在纳入分析的18例患者中，男性13例(72.22%)，女性5例(27.78%)，首次诊断HLH的年龄为0~19岁，中位年龄为3岁；HLH类型：FHL 3例(16.67%)，EB病毒感染相关噬血细胞综合征(EBV-HLH)11例(61.11%)，不明类型3例(16.67%)，本例为表皮短杆菌感染相关HLH。在确诊HLH后所有患者均接受了包含VP16的化疗方案，其中6例接受HLH-94方案，8例接受HLH-04方案，4例方案不明，VP16累积剂量为400~20 500 mg/m2，中位数为3 100 mg/m2。从HLH诊断到白血病或骨髓增生异常综合征的发病时间为6~72个月，中位发病时间为26个月，继发肿瘤中最常见为AML(15例，占83.33%；M2型1例，M3型6例，M4型2例，M5型4例，不明分型2例)，T-ALL、急性混合细胞型白血病及骨髓增生异常综合征(MDS)各1例。在16例可供分析的细胞遗传学或分子生物学资料的患者中，正常核型4例(25.00%)，异常核型12例(75.00%)，异常核型中t(15;17)(q22;q21)易位6例(50.00%)，t(9, 11)(p22;q23)易位3例(25.00%)，复杂核型2例(16.67%)，存在11q23重排6例(50.00%)。18例患者中死亡6例，存活12例；其中6例M3接受化疗后均完全缓解并存活，其他12例非M3患者中7例接受移植(存活4例，死亡3例)，4例接受化疗(存活2例，死亡2例)，1例放弃。见表 1。
| 表 1 18例HLH治疗后继发白血病患儿的临床特征及转归 Table 1 Clinical characteristics and prognosis of 18 children with secondary leukemia after receiving therapy for HLH |
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HLH是一场灾难性的免疫系统紊乱，其通常与感染有关，感染既是其最常见的继发原因，也是儿童FHL最常见的诱因[16]。本例报告通过宏基因确诊为表皮短杆菌引起的细菌性心内膜炎。短杆菌属(Brevibacterium species)是一种过氧化氢酶阳性、专性需氧G+杆菌，此类细菌在人类皮肤上定植，既往经常被认为是污染菌。直到近几十年，短杆菌属相关性血流感染的临床报道不断增加，其被确认为是引起某些重大疾病的病因。表皮短杆菌引起的心内膜炎目前报道较少，据笔者所知，目前仅国外报道2例，使用万古霉素治疗均有效[17-18]。本例诊断表皮短杆菌心内膜炎后，予美罗培南+万古霉素抗感染，2周后体温下降，但HLH相关指标进行性上升，最后考虑感染继发噬血综合征。
在近30年中，随着对HLH治疗方案的不断改进，儿童HLH患者的5年生存率提高至62%[19]。VP16作为一线用药，对单核细胞有很高的活性，能够阻止感染细胞中EBV-DNA的合成，降低FHL移植前死亡率，延长疾病缓解时间，在HLH，尤其是EBV-HLH治疗中具有相当重要的作用[19]。但同时，VP16作为拓扑异构酶抑制剂的一种，其致白血病的作用同样引起了临床医生的关注。
VP16治疗引起的白血病在儿童血液肿瘤及多种实体瘤中被报道[20-22]，相比之下，HLH治疗后继发白血病的发生较为罕见。VP16治疗引起的白血病特点有：最常见为AML，且倾向于单核细胞表型；潜伏期相对较短(2~3年)；常伴11q23染色体易位。在本文纳入分析的病例中，潜伏期中位时间26个月，其中最短的仅6个月，该病例在HLH诊断后3个月(距最后一次VP16使用1个月)时骨髓中便可检测出MLL裂解片段[5]。继发白血病最常见的为AML，在12例异常核型中6例存在11q23重排，与既往报道的VP16治疗引起的白血病特点相符合。在已知亚型的13例AML中，M3占较大比例(46.15%，6/13)，此现象在一项关于朗格汉斯细胞组织增生症治疗中VP16相关AML的研究中被报道过[23]，其具体的机制值得进一步研究。
本文纳入的病例中，EBV-HLH继发白血病占61.11%，目前仍缺乏对各类型HLH继发白血病风险的大宗病例及多中心研究，相关的流行病学研究仍较少。两项前瞻性研究纳入的600多例HLH患者中，仅2例发展为AML，提示发生率不足1%[19, 24]；一项日本研究报道EBV-HLH患者中继发白血病发生率为1.23%(1/81)[25]，而国内报道发生率为4.76%(2/42)[14]。感染性HLH仍是HLH继发白血病中较常见的原发病类型，包括EB病毒、细菌(如本文中报告的表皮短杆菌)等感染。虽然HLH治疗后继发白血病风险较低，但仍然需要高度关注HLH继发白血病的发生情况，尤其是感染性HLH治疗后。
目前认为VP16继发白血病主要与累积剂量、应用频率、联合方案等因素相关，其中累积剂量是主要因素，但关于安全剂量目前仍有争议。在儿童实体瘤中，有研究认为VP16累积剂量在1.2~6 g/m2时，继发AML的风险增加了7倍，而超过6 g/m2的患者该风险是197倍[20]。关于朗格汉斯组织细胞增生症患者的研究结果提示，VP16累积量超过4 000 m2时发生继发AML风险明显增加[23]。此外，现普遍认为1周2次或1周1次的给药频率继发白血病风险较高[26]，而在HLH治疗中大部分方案为该频率。当在VP16治疗过程中同时使用其他引起DNA破坏的药物，如烷化剂、放射治疗等，继发白血病风险将增加[20]。本文分析的病例中VP16累积剂量中位数为3 100 mg/m2，虽然目前大部分研究认为低于2 000 m2剂量时相对较安全，但文献分析结果显示仍有6例患者累积剂量小于2 000 mg/m2，2例患者的累积剂量甚至低于1 000 mg/m2，提示没有绝对的安全剂量。本例患儿VP16累积剂量为1 100mg/m2，远低于大多数报道病例，提示临床医生在关注VP16剂量、频率、联合方案时，也应考虑患者异质性问题。
通过本病例和相关文献复习，有如下方面需要高度重视：(1)感染相关HLH是HLH继发白血病中较常见的原发病类型，除关注EB病毒等病毒感染外，对细菌感染也不容忽视；(2)在继发白血病中，以APL发生率较高；(3)针对HLH采用VP16基础化疗期间，需要关注VP16累积剂量、应用频率、联合方案以及患者个体差异等情况；(4)在VP16治疗中及治疗后，骨髓的分子生物学检测有助于监测继发白血病的发生。对上述方面的关注，也许更能提高儿童HLH的诊治效果，减少继发白血病的发生，促进儿童HLH的总体生存率。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。
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