马尔尼菲篮状菌(Talaromyces marneffei，TM)是具有区域分布特征的双相条件致病真菌，在25℃培养时呈菌丝相生长，37℃培养时呈酵母相生长。该病主要流行于亚热带，最常见于东南亚、中国大陆南方、台湾、香港以及印度等地。TM是艾滋病患者常见机会性感染病原菌之一。据文献报道，TM感染是艾滋病患者的第三大最常见机会性感染致病菌，仅次于结核病和隐球菌病或肺孢子菌肺炎(PCP)^[1]。在高流行区，每年约有5万例艾滋病患者合并TM感染^[2]，且感染率呈现逐渐上升趋势。在中国大陆，TM感染病例中有99.4%来自中国南方，其中42.8%来自广西^[3]，发病率居首位。Jiang等^[4]研究发现，广西地区艾滋病患者合并TM感染率达16.1%。TM感染主要侵犯人体皮肤、肺部、肝脾、淋巴结和循环系统，中枢神经系统感染罕见^[5]。目前缺少系统性关于中枢神经系统TM感染临床特征的描述，本文回顾性分析5例艾滋病合并中枢性TM感染患者的临床特征，以期提高临床早期诊断水平。

1 资料与方法 1.1 病例来源

收集2014年1月—2020年12月在南宁市第四人民医院住院明确诊断为艾滋病合并中枢性TM感染的5例患者的病历资料。

1.2 诊断标准

艾滋病诊断：依据中国艾滋病诊疗指南(2021年版)^[6]。TM感染：以患者外周血、骨髓液、脑脊液(CSF)、脓液、分泌物等培养出TM为诊断依据。

1.3 研究方法

回顾性分析患者的一般人口学资料、临床表现、辅助检查结果、治疗经过和流行病学资料等。探讨艾滋病合并中枢性TM感染的流行病学特点和临床特征。

2 结果 2.1 一般资料

5例艾滋病合并中枢性TM感染患者均为广西本地人，其中男性4例，女性1例；农民4例，1例无业；年龄28~42岁，平均年龄35.2岁；2例体重下降≥5 kg。

2.2 临床表现

3例患者存在神经系统症状，包括发热、头痛、肢体感觉异常、肌力下降/瘫痪、吞咽困难及大小便障碍等，2例主要以呼吸系统症状就诊。神经系统体格检查：3例神经系统检查存在阳性体征。既往史：2例既往曾诊断“结核病”，1例合并有TM感染，均未规范治疗，1例有糖尿病病史。抗逆转录病毒治疗(ART)情况：4例既往已确诊艾滋病，其中3例规范高效联合抗逆转录病毒疗法(HAART)超过1年；1例新确诊人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。见表 1。

2.3 影像学检查

3例头颅检查颅内感染灶，1例合并脑积水，所有病例肺部检查发现不同程度病变，2例合并胸腔积液，1例合并心包及腹腔积液，肝脾和腹部淋巴结肿大。见表 1。

2.4 实验室检查

5例患者进行腰椎穿刺术检查，其中3例脑压＞180 mmH₂O，CSF主要表现为白细胞数(WBC)和蛋白质升高，糖和氯化物降低。所有病例CSF均检出TM，所需时间6~11 d。2例外周血+骨髓同时检出TM。所有病例CSF细菌+新生隐球菌+分枝杆菌涂片或培养均阴性。1例CSF隐球菌荚膜抗原检测阳性。病例4和5 CSF巨细胞病毒抗体IgG阳性，病例4 CSF单纯疱疹病毒抗体Ⅱ型(IgG)阳性，病例5 CSF单纯疱疹病毒抗体Ⅰ型(IgG)阳性。入院首次外周血常规检查3例存在贫血，1例血小板明显减少。1例合并乙型肝炎病毒感染，所有病例丙型肝炎抗体、梅毒抗体均阴性。CD4⁺T淋巴细胞20~322个/μL，中位数102个/μL。部分实验室检查结果见表 2。

2.5 预后

2例予HREZ经验性抗结核治疗病情无改善均放弃治疗，出院后1个月内死亡。2例病情危重、入院不足1周因感染性休克或多器官功能衰竭死亡。1例经伏立康唑或两性霉素B以及伊曲康唑等治疗后TM感染病情得到控制，但因调整HAART方案后出现免疫重建炎症反应综合征(IRIS)，最终死于感染性休克。

3 讨论

TM最早是由Capponi等^[7]从越南竹鼠肝脏中分离出的深部致病性真菌。1988年首次从艾滋病患者体内分离出TM^[8]。TM感染起病隐匿，病变容易累计多个器官和组织，严重程度取决于宿主免疫功能情况和诊断时机。根据病变部位和临床表现的不同，可分为局限型感染和播散型感染。大部分艾滋病患者合并TM感染表现为播散型感染，全身症状严重，如抢救不及时病死率高。播散性TM感染常见临床表现包括发热、咳嗽、体重减轻、肝脾大、淋巴结病变、呼吸道症状和消化系统病变；60%~70%的患者会存在乳头状(脐凹样)坏死性皮肤病变^[1]。本研究2例播散型感染患者全身症状明显，多器官受累，住院不足1周死亡。

中枢神经系统TM感染的文献报道较少，主要见于小样本量或个案报道^{[5, 9-12]}。本研究5例中枢性TM感染患者除常见症状如发热、咳嗽气促、体重下降和肝脾大等表现外，其中3例在疾病早期表现出神经系统症状，包括头痛、肢体肌力下降，甚至瘫痪、排便障碍、面神经麻木以及吞咽困难等，与Li等^[5]和Le等^[12]报道的艾滋病合并中枢性TM感染的中枢神经系统表现不尽相同，提示TM引起的中枢性感染缺乏特异性。TM感染主要见于CD4⁺T细胞＜100个/μL者^[1]，本研究发现CD4⁺T细胞中位数为102个/μL，其中有3例患者CD4⁺T细胞＞100个/μL。既往研究^[13]认为，具有高CD4⁺T细胞计数发生TM感染的主要原因是在其CD4⁺T细胞较低时已经存在TM潜伏感染，ART后出现了IRIS，导致临床症状显现。真菌引起的中枢神经系统感染影像学表现差异较大，可以表现为慢性脑膜炎、脑膜脑炎或真菌性脓肿脑室炎。Li等^[5]和Kawila^[14]等研究发现由TM引起的中枢神经系统感染影像学表现主要为颅内感染灶和脑室扩张。本研究中3例表现出颅内感染灶，1例合并轻度脑积水；所有病例均存在不同程度肺部病变，与上述研究相似。本研究还发现，CSF检查主要表现为葡萄糖、氯化物降低，蛋白质高现象，与既往研究发现相一致^[5]。此改变与其他病原菌如隐球菌、结核分枝杆菌引起的脑膜炎CSF改变主要表现为“葡萄糖、氯化物低，蛋白质高”有相似之处。然在临床中隐球菌引起的脑膜炎CSF经印度墨汁染色和培养容易找到隐球菌^[15]，但CSF抗酸染色或培养出结核分枝杆菌的检出率却极低^[16]，故临床工作中在缺乏病原学诊断时更容易被误诊为结核性脑膜炎。本研究中有2例在疾病早期虽表现出神经系统症状但缺乏病原学依据，故经验性诊断为临床常见结核分枝杆菌感染，但抗结核治疗病情并无改善。而其中2例主要以发热和呼吸道症状就诊，并非表现出明显神经系统症状，经检查血液和骨髓液同时培养出TM，最终死于多器官功能衰竭或感染性休克，推测中枢性TM感染可能只是全身播撒型TM感染器官累及的表现形式之一，并非直接导致死亡的原因。

Li等^[5]报道艾滋病合并中枢性TM感染患者的病死率仅为10%，分析发现，其报道中所有患者在发病早期均得到了及时的抗真菌治疗，其中80%接受超过一个月的两性霉素B治疗，在CSF TM培养转阴后仍维持两性霉素B治疗2周，后继续伊曲康唑口服治疗。而在Le等^[12]报道的艾滋病合并中枢性TM感染患者的病死率为80.9%，其中有18例在死亡前并不能明确诊断，12例从未接受过抗真菌治疗。本报道的中枢性TM感染病死率100%，其中4例在疾病早期未能获得及时有效的抗真菌治疗，提示早诊断并给予足够剂量和足疗程的抗真菌治疗是降低中枢性TM感染病死率的关键。体液真菌培养是确诊本病的金标准，但培养需要时间较长，需反复多次留取标本进行培养才能提高检出率，故难以实现早期诊断。本研究中有3例在确诊TM感染前已放弃治疗或死亡，其中1例多次送检CSF进行培养，但仅第3次检出TM；而另外2例在培养结果回报前患者已死亡。故需寻找其他更快捷、准确的诊断技术来实现该病早诊断。宏基因组二代测序(mNGS)是一种新型病原检测技术，可以对微生物所有DNA或RNA进行详细测序，标本覆盖活体组织和人体血、尿、CSF和痰等，可以同时对3 000多种病原体进行检测^[3]，可以从患者的CSF中分离出结核分枝杆菌、病毒、厌氧菌和真菌等，对于常规方法不能确诊的病例，通过mNGS能够修正诊断，检测受抗菌药物使用的影响不大，优于传统培养方法，被认为是一种很有前景的传染病检测技术^[17]，且可以在24 h内获得结果^[3]。目前大多数医院的实验室检测仅限于对临床常见疑似病原体的筛查，而由于传统实验室检测设备的局限性，更容易导致需要病原体来明确诊断的TM感染发生漏诊；mNGS精准、快速的诊断技术弥补了这一不足，目前已有关于mNGS在中枢性TM感染中的应用^{[3, 10]}，故对于临床病原学诊断困难的病例，建议可完善mNGS检测。李凌华等^[18]研究发现特异性甘露糖蛋白(Mp1p)抗原检测对TM感染的诊断具有高特异性和灵敏性，可作为TM感染的早期快速诊断技术之一。广西属于TM病高发地区，在明确病原学诊断之前，临床医生可根据CD4⁺T淋巴细胞计数＜50个/μL，合并发热、贫血、全身淋巴结肿大、肝脾大以及特征性脐凹样皮损等临床表现，结合Mp1p和半乳甘露聚糖(GM)等实验室结果作出临床诊断，及早给予经验性抗真菌治疗^[6]；对于出现亚急性发热伴神经系统相关症状应考虑合并中枢性TM感染的可能，及时完善CSF相关检查。

我国2021版中国艾滋病诊疗指南^[6]明确指出：TM感染，不管疾病严重程度，首选两性霉素B 0.5~0.7 mg/kg·d或者两性霉素B脂质体3~5 mg/kg·d，静脉滴注2周，后改伊曲康唑或伏立康唑200 mg，12 h 1次，共10周，直至患者进行ART后CD4⁺T淋巴细胞计数＞100个/μL，并持续至少6个月可停药，一旦CD4⁺T细胞＜100个/μL，需要重新启动预防治疗。对于中枢性TM病，现阶段关于这方面的治疗经验有限。一般来说，治疗与播散型TM病治疗方案基本一样，不同之处在于，对于中枢性TM病，更推荐两性霉素B脂质体，同时建议给予更高剂量和维持更长的抗真菌时间，一般推荐两性霉素B脂质体的使用剂量是5 mg/kg·d，维持静脉滴注4~6周，之后改伊曲康唑200 mg、每日2次口服或者更高的剂量以保证血清谷浓度在2 μg/mL以上，也可使用伏立康唑替代伊曲康唑，因为伏立康唑更容易透过血脑屏障^[19]。本研究中，仅病例5在疾病早期及时给予了伏立康唑或两性霉素B足量、足疗程的治疗，但因合并多种其他机会性感染最终因感染性休克死亡。

综上所述，艾滋病合并中枢性TM感染临床表现无特异性，早期诊断困难，容易漏诊、误诊，病死率高，应引起临床医生的高度重视，对于TM感染高流行地区如患者出现发热及相关神经系统症状应考虑合并中枢性TM感染的可能，尽早完善相关检查，明确诊断。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。