伴随广谱抗菌药物的过度使用，细菌耐药已经成为迫切需要关注和解决的热点和难点。Bassetti等^[1]预测，预计2050年全球1 000万人将死于超级耐药细菌感染，超过因癌症死亡的人数，经济损失可达100万亿美元。研究^[2]显示，2019年全球92.9万人因耐药菌感染而死亡。耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌(carbapenem-resistant Enterobacterales, CRE)作为“超级细菌”，2014年被美国疾病预防与控制中心(CDC)列为迫切需要采取行动的“公共卫生威胁”^[3]；2017年被世界卫生组织(World Health Organization, WHO)列为急需新型抗菌药物重点病原体清单中的最高等级—危急等级^[4]。针对CRE感染患者治疗难度大、疾病负担重、病死率高的特点，加强CRE主动筛查等组合策略是防控CRE感染的关键环节^[5-6]。欧洲疾病预防与控制中心(ECDC)为进一步加强对CRE的防控，建议对所有有CRE“风险”的患者进行主动筛查，及时采取去定植及隔离措施，以减少CRE交叉传播^[7]，WHO也提出对高危的免疫力低下人群进行主动筛查^[8]。我国国家卫生健康委员会发布的《碳青霉烯类耐药肠杆菌预防与控制标准》和权威专家共识也建议医疗机构根据风险评估结果及本地的流行数据开展主动筛查^[9-10]，但现有研究对主动筛查的目标人群、有效性和成本效益仍存在争议^[11-12]。本研究对国内关于住院患者主动筛查及联合干预对CRE防控效果的研究文献进行Meta分析，旨在提高CRE医院感染预防与控制效果。

1.   资料与方法

1.1   纳入与排除标准

纳入标准：①纳入研究设计类型包括随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)、非随机同期对照试验(non-randomized controlled trial, NRCT)、前后对照研究。②研究对象为国内综合医院或专科医院的重症监护病房(ICU)、血液内科、肿瘤内科等其他高危科室的新入院患者。③对照组采取常规的被动筛查方式(即医生根据患者病情及有无感染症状进行微生物送检)和有针对性实施CRE感染防控措施；试验组在对照组基础上实施主动筛查联合干预。④结局指标包括主要结局指标(CRE医院感染发病率、检出率)和次要结局指标[多重耐药菌(multidrug-resistant organism, MDRO)感染率、检出率等]。⑤研究范围限定为中国内地。排除标准：排除重复发表的文献、综述、横断面调查数据、学术会议论文，以及无法获取原始数据，非中国内地医疗机构发表的文献。

1.2   检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库、维普医学网，检索时限从建库至2024年4月时间段内的所有文献，检索主题词及关键词为：MDRO、CRE、active scree-ning、infection control、carbapenem resistant、Entero-bacterales、主动筛查、多重耐药菌、肠杆菌目、医院感染、检出率、感染率、耐碳青霉烯类肠杆菌等。根据各个数据库的检索结果不断修正完善检索策略，并补充检索所获文献的参考文献、硕博论文、已发表的系统评价。

1.3   文献筛选与资料提取

将检索到的文献导入NoteExpress 3.4文献管理软件进行去重。由2名研究者独立按照纳入和排除标准进行文献初步筛选，如符合纳入标准，则对全文进一步阅读，确定最终纳入的文献。按照预先设计的excel资料提取表提取文献内容，包括第一作者、发表年份、研究设计类型、总样本量、研究时长、主动筛查及干预措施、结局指标(主要和次要指标)等。2人核对无误后进行表格式数据汇总。如有争议，请第3名研究人员讨论解决。

1.4   文献质量评价

由2位研究者独立完成。依据改良版Jadad评分对RCT研究进行质量评价，该工具包括随机序列的产生(0~2分)、分配隐藏(0~2分)、盲法(0~2分)、退出与失访(0~1分)，最高分7分。对纳入的NRCT文献，采用(methodological index for non-randomized study, MINORS)评价量表进行评分，该量表前8条针对无对照组研究进行文献质量评价，包括研究对象、研究目的、结局指标等，最高16分，每项0~2分^[13-14]。

1.5   统计数据处理

应用Review Manager 5.3统计软件进行Meta合并，绘制Meta森林图。采用相对危险度(RR)为效应量并计算95%的可信区间(95%CI)。异质性检验采用卡方检验，若异质性检验结果无统计学意义(P＞0.10, 且I²≤50%)，则认为研究间的异质性较小，采用固定效应模型进行合并分析；若异质性检验结果具有统计学意义(P≤0.10或I²＞50%)，则表明纳入研究结果存在异质性，在分析异质性的来源后，再采用随机效应模型进行Meta分析, 效应量检验水准为0.05。

2.   结果

2.1   文献筛选流程及结果

初步检索获得1 965篇相关文献，剔除重复文献后获得1 165篇文献，阅读摘要后剩81篇，阅读全文复筛后最终纳入14项研究。文献筛选流程见图 1。

图  1  Meta分析文献筛选流程图

Fig.  1  Flow chart depicting literature selection process of the Meta-analysis

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2.2   纳入研究的基本情况

纳入的14项研究中，开展研究数量ICU占比最高，为71.4%，其次是血液内科(14.3%)，开展研究较少的科室为新生儿科、肝脏移植中心。所有研究均报告了主动筛查联合干预对降低CRE医院感染发病率的效果，其次为CRE检出率、MDRO感染发病率、合理使用抗菌药物强度、MDRO核心防控措施执行情况、手卫生依从性等，见表 1。

2.3   纳入研究的方法学质量评价

本研究纳入的14项研究中，12项为NRCT研究，采用MINORS量表评分，最高得分14分，平均得分10.5分，失分项集中在试验后的不良事件和失访率方面。纳入的2项RCT研究采用Jadad量表评分，最高得分4分，平均得分4分，评分为“0”分项是在研究设计中未体现盲法和进行随访。见表 1。

2.4   Meta分析结果

2.4.1   CRE医院感染发病率

14项研究报告了主动筛查联合干预对CRE医院感染发病率的影响，合并结果显示研究间不存在异质性(P=0.18，I²=26%)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组患者CRE医院感染发病率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.51，95%CI(0.43，0.61)，P＜0.001]，提示主动筛查联合干预可有效降低CRE感染风险。见图 2。漏斗图显示不对称，提示可能存在发表偏移。见图 3。

图  2  主动筛查对CRE医院感染发病率影响的森林图

Fig.  2  Forest plot for the effect of active screening on the incidence of CRE healthcare-associated infection

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图  3  主动筛查对CRE医院感染发病率影响文献发表偏移漏斗图

Fig.  3  Funnel plot for literature publication bias of the effect of active screening on the incidence of CRE healthcare-associa-ted infection

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2.4.2   CRE检出情况

9项研究报告了CRE检出率及检出CRE菌株数，因6项研究^{[16, 19-20, 24, 26, 28]}仅报告了检出CRE菌株数，未报告同期该病原体检出总数，无法计算CRE检出率，因此不纳入合并分析。3项研究报告了主动筛查前后CRE检出率，合并结果显示研究间不存在异质性(P=0.55，I²=0)，故采用固定效应模型进行分析。分析结果显示，试验组患者CRE检出率和对照组相比，差异无统计学意义[RR=0.87，95%CI(0.71，1.08)，P=0.21]。见图 4。

图  4  主动筛查对CRE检出率影响的森林图

Fig.  4  Forest plot for the effect of active screening on CRE detection rate

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2.5   敏感性分析

将针对结局指标CRE医院感染发病率和CRE检出率的Meta分析中纳入的研究逐个剔除进行敏感性分析，结果显示合并效应量无明显改变，提示Meta分析结果较稳定。

3.   讨论

CRE定植是继发医院感染的高危因素^[29]。刘思娣等^[30]对高危科室住院患者CRE筛查的一项回顾性调查报告显示，肠道CRE阳性率最高的科室是综合ICU。因此，有必要对高危科室住院患者加强肠道CRE筛查，及早发现CRE定植或感染，及时采取有效防控措施以减少医院交叉感染和传播的风险。一项Meta分析^[31]显示，主动筛查可以尽早发现肠道定植菌，及时采取干预措施可以降低CRE定植病例医院感染发病率。本研究分析结果显示，主动筛查联合干预能降低CRE医院感染发病率，主动筛查前后CRE检出率差异无统计学意义(P＞0.05)；特别是对ICU、血液内科、新生儿科等高危科室及重点人群，CRE主动筛查可尽早发现定植菌，并在条件允许情况下去定植，做好手卫生和接触隔离等干预措施，以切断CRE的交叉传播途径，从而降低CRE医院感染发病率，与郭琳雯等^[32]的Meta分析结果相似。尽管本研究结果显示对高危科室住院患者开展CRE主动筛查联合干预措施可有效降低CRE医院感染发病率，且国内卫生行业标准、技术指引都建议开展主动筛查^[9-10]，但是主动筛查可能会因采样造成的黏膜损伤(如直肠拭子)，并增加额外的卫生资源消耗(如人力和经济)，加重患者和社会的经济负担^[33]。因此，开展主动筛查一方面要根据各医疗机构的实际情况，对特定的高危人群(如接受器官移植的患者)和出现CRE聚集流行时开展积极的主动筛查；另一方面，主动筛查只是一种监测手段，不是最终目的，需要联合接触隔离、手卫生、合理使用抗菌药物，并加强环境的清洁消毒等干预措施，对高危科室、重点人群科学地进行筛查和有效去定植，才可能取得更好的防控效果。

本研究纳入的医疗机构以经济发达地区(北京、上海、浙江)的三级以上综合及专科医院为主，中西部地区开展主动筛查研究尚未见报道，可能与地区经济水平和医院等级有关，提示未来应开展多中心、多地域的高质量干预研究，同时对开展主动筛查进行经济效益分析，将研究结局指标与患者预后，CRE感染对医院资源消耗相联系，从而优化CRE防控工作。此外，一项Meta分析结果^[34]显示，国内ICU患者发生MDRO感染会增加死亡风险，延长ICU驻留时间及加重患者的经济负担。本文纳入的研究主要结局指标为CRE医院感染发病率，3项研究^{[15, 18, 23]}报道了CRE检出率，仅有2项研究^{[24, 28]}报道了CRE感染患者病死率情况，3项研究^{[18, 24-25]}报道了患者驻留ICU时间，但因研究病例来源于血液内科、ICU 2个科室，患者病情相对危重，尚不能明确其死亡与CRE感染的关系。

目前，我国发布的卫生行业标准、专家共识、技术指引等，均建议开展CRE主动筛查，但是对于开展主动筛查的人群、时机、频次及主动筛查阳性后如何去定植，目前尚没有统一的做法。根据已有文献^[35]报道，医疗机构可以根据收治患者的情况确定筛选人群，考虑患者的接受度和筛查费用，选择筛查的时机和频次，去定植方法包括局部/系统使用抗菌药物、粪菌移植、噬菌体、益生菌等，但以何种方式去定植，疗程多久，疗效评价如何进行，都尚在研究阶段，还需要更多循证证据的支持。总之，医疗机构主要根据已发表的文献和国内外指南、专家共识等进行主动筛查。

尽管本研究严格按照Meta分析方法学检索并分析大量关于主动筛查与耐药菌感染的相关文献，但仍存在一定的局限性和不足：首先，未纳入未发表的灰色文献和会议论文，研究结果可能会出现发表偏倚；其次，本研究纳入的RCT研究较少(仅2篇)，且质量评价为中等，主要以前后对照的非RCT研究为主，文献质量稍低，结局指标也不完全统一，且以单中心研究为主，会导致研究结果的可靠性受到影响，故应扩大检索范围，纳入会议论文、临床试验注册平台等灰色文献。